「多発性嚢胞腎」関連研究論文と著書

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関連研究論文

サムスカ錠の医師向け解説(日本語)

東原英二:新薬展望、第Ⅱ部注目の新薬[V2-受容体拮抗薬]、一般名:トルバプタン「サムスカ錠7.5mg, 同15mg,同30mg」医薬ジャーナルvol.51,S-1,320-332, 2015

要約

心不全や肝硬変の腹水・浮腫に対するサムスカ(トルバプタン)の使用承認は以前からあったが、サムスカが多発性嚢胞腎の病気進展を緩和する薬剤として世界で初めて日本で追加承認されたのをうけて、医師向けに書かれた解説文。

楕円体体積推算式で算出した多発性嚢胞腎の腎臓容積について(杏林大学での研究)

Higashihara E, Nutahara K, Okegawa T, Tanbo M, Hara H, Miyazaki I, Kobayasi K, Nitatori T. Kidney volume estimations with ellipsoid equations by magnetic resonance imaging in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephron Clin Pract. doi: 10.1159/000381476.

要約

腎臓容積を測定する方法には、コンピュータを使用して立体的に体積を測定する方法(基準体積)が正確であるが、特別なワークステーションが必要、測定時間がかかる、ある程度の知識が必要等の欠点がある。MRI(磁気共鳴像)またはCT(コンピュータ断層像)から得られる腎臓の3軸長(縦径、横径、前後径)を用いて簡略に腎臓容積を推算する方法(楕円体推算体積)が一般に使用されているが、その正確性を検討した論文。楕円体推算体積は基準体積によく相関するが、個々の数値ではある程度のばらつきがある事を認識して使用する事が必要。

TEMPO研究の日本人グループの解析。(国際共同研究の日本人参加者の解析)

Muto S, Kawano H, Higashihara E, Narita I, Ubara Y, Matsuzaki T, Ouyang J, Torres VE, Horie S. The effect of tolvaptan on autosomal dominant polycystic kidney disease patients: a subgroup analysis of the Japanese patient subset from TEMPO 3:4 trial. Clin Exp Nephrol. DOI:10.1007/s10157-015-1086-2, 2015.

要約

TEMPO研究は世界で1,445名の多発性嚢胞腎患者さんが参加したが、その中に日本人が177名含まれていた。トルバプタンを服用していたのが118名、プラセボ群が59名であった。日本人だけの解析結果でもトルバプタンは腎臓容積の増大速度と腎機能(eGFR)の低下速度をいずれも緩和していた。

ソマトスタチンアナログ、オクトオレチド(商品名:サンドスタチン)の多発性嚢胞腎患者に対する安全性(杏林大学での研究)

Higashihara E, Nutahara K, Okegawa T, Tanbo M, Mori H, Miyazaki I, Nitatori T, Kobayashi K. Safety study of somatostatin analogue octreotide for autosomal dominant polycystic kidney disease in Japan. Clin Exp Nephrol. Doi: 10.1007/s10157-014-1047-1 , 2014.

要約

ソマトスタチン同効薬(アナログ)オクトオレチド(商品名:サンドスタチン)の多発性嚢胞腎患者に対する効果を検討する前段階として、少数例で安全性を検討した。4名の患者(男女各2名)に対してオクトオレチド40mgを4週間間隔で24週間筋肉注射投与した。有害事象として、軟便、腹痛、注射部位の硬結が注射開始当初に見られたがいずれも自制範囲内のもので特別な処置を必要としなかった。採血では、ALTの減少が見られたが、その他の有意な変化はなかった。腎臓容積と肝臓容積は縮小傾向にあったが、症例数が少ない為に有意な差はなかった。

飲水は病気進行を緩和するか?(杏林大学での研究)

Eiji Higashihara, Kikuo Nutahara, Mitsuhiro Tanbo, Hidehiko Hara, Isao Miyazaki, Kuninori Kobayashi and Toshiaki Nitatori. Does increased water intake prevent disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease? Nephrol Dial Transplant. 29: 1710–1719, 2014.

要約

お役立ち情報「飲水は病気進行を緩和するか?」参照

「多発性嚢胞腎の腎臓容積と腎臓機能」(杏林大学での研究)

Higashihara E, Nutahara K, Okegawa T, Shishido T, Tanbo M, Kobayashi K, Nitadori T. Kidney volume and function in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 18: 157-165, 2014.

要約

多発性嚢胞腎では、腎臓の容積と腎臓機能は相関するが、腎臓容積を対数変換した場合にもっともよく腎機能と相関する。腎臓容積が早く大きくなる患者は、腎臓容積が大きくなり、腎機能も低下する傾向がある。腎機能の低下速度は、腎機能が悪くなれば早くなるが、年齢に比例して悪化速度が速くなることはない。

「多発性嚢胞腎患者におけるトルバプタン」(国際共同研究)

Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Trial Investigators. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med. 367: 2407-2418, 2012.

要約

3年間、世界で多発性嚢胞腎患者1445名にトルバプタンか偽薬(プラセボ)を投薬してその効果を検討した結果。トルバプタンでは腎臓容積は年2.8%増大したのに対して、偽薬では5.5%増大した。この差は99.9%の確率で意味があった。腎機能低下をクレアチニンの逆数で評価したところ、悪化速度は緩和された。多発性嚢胞腎に関係する症状も緩和された。しかし肝機能障害が見られたので注意が必要である。

「多発性嚢胞腎における腎機能低下の進展」(杏林大学、帝京大学、北海道大学共同研究)

Eiji Higashihara, Shigeo Horie, Satoru Muto, Toshio Mochizuki ,Kikuo Nutahara. Renal disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 16(4): 622- 628, 2012.

要約

255名のADPKD患者を対象とし、長期にわたる腎機能(eGFR)と腎容積(TKV、一部の患者)を観察した後ろ向きの研究。年齢が増せばeGFRは有意に減少するが、その減少の程度は年齢や観察開始時のeGFRに依存しないことが示された。またCKD stage別で見てもeGFRの減少率は変わらなかった。eGFRの減少率とTKVの増加率は高血圧の有無で差がなかったが、eGFRは高血圧を有する若年患者ですでに低値になっていた。eGFRの減少は正常eGFRの時期より始まっており、ADPKDにおける腎機能悪化はかなり若年の頃から起こっていることが示唆された。

「多発性嚢胞腎におけるトルバプタンの使用:3年間の経験」(日米での国際共同研究)

Higashihara E, Torres VE, Chapman AB, Grantham JJ, Bae K, Watnick TJ, Horie S, Nutahara K, Ouyang J, Krasa HB, Czerwiec FS, for the TEMPO42 and 156-05-002 Study Investigators. Tolvaptan in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Three Years’ Experience. Clin J Am Soc Nephrol 6: 2499– 2507, 2011.

要約

Vasopressin V2 receptor antagonistであるTolvaptanの容量設定試験に参加した63名のADPKD患者を対象に、3年間の本剤投与を行い、TKVとeGFRの変化をhistorical controlと比較した研究。TolvaptanにはTKV増加を抑制する効果がありeGFRの減少も抑制することも明らかになった。

世界で初めてトルバプタンが臨床治験薬として、腎嚢胞の増大を抑制することを報告した論文。トルバプタンを含めて、多発性嚢胞腎に有効であった薬剤臨床試験の報告としても世界初めて。

「TEMPO試験の根拠と試験方法」(国際共同研究)

Vicente E. Torres, Esther Meijer, Kyongtae T. Bae, Arlene B. Chapman, Olivier Devuyst, Ron T. Gansevoort, Jared J. Grantham, Eiji Higashihara, Ronald D. Perrone, Holly B. Krasa, John J. Ouyang,and Frank S. Czerwiec. Rationale and design of the TEMPO (Tolvaptan efficacy and safety in management of autosomal dominant polycystic kidney disease and its outcomes) 3- 4 study. Am J Kidney Dis.57(5): 692- 699, 2011.

要約

TEMPO試験(全世界で1400人以上の多発性嚢胞腎患者さんを対象にし、偽薬を比較対象に用いた、無作為に実薬と偽薬に振り分け、参加者には実薬・偽薬を判らないようにした、前向きの試験)の様に大規模な臨床研究を行う場合には研究の透明性を図るため、結果が出る前に方法を公表するのが一般的であり、そのための論文。

「多発性嚢胞腎における腎機能と腎臓容積に対するEPAの効果」(厚生労働省進行性腎障害調査研究班の研究)

Eiji Higashihara, Kikuo Nutahara, Shigeo Horie, Satoru Muto, Tatsuo Hosoya, Kazushige Hanaoka, Ken Tuchiya, Kouichi Kamura, Kenmei Takaichi, Yoshifumi Ubara, Miho Itomura and Tomohito Hamazaki.The effect of eicosapentaenoic acid on renal function and volume in patients with ADPKD. Nephrol Dial Transplant. 23(9): 2847-2852, 2008.

要約

多発性嚢胞腎患者20名をコントロールとし、21名にはEPA(2.4g/日)を投与して2年間観察した。EPA服用群では赤血球中のEPA濃度とω3/ω6は上昇していた。腎機能の低下はクレアチニンクリアランスで8.5±9.5と9.0±13.0 ml/min/1.73m2/2年間、低下し両群間で有意な差はなかった。腎臓容積の増大にも差がなかった。多発性嚢胞腎に対するEPAの効果は認められなかった。

「多発性嚢胞腎におけるカルシウムチャンネル阻害薬(CCB)とアンジオテンシンⅡ受容体阻害薬(ARB)の比較」(厚生労働省進行性腎障害調査研究班の研究)

Kikuo Nutahara, Eiji Higashihara, Shigeo Horie, Kouichi Kamura, Ken Tuchiya, Toshio Mochizuki, Tatsuo Hosoya, Tomohiro Nakayama, Norio Yamamoto, Yoshio Higaki, Toshiko Shimizu. Calcium channel blocker versus Angiotensin Ⅱ receptor blocker in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephron Clin Pract. 99: c18- c23, 2005

要約

49名の高血圧を有する多発性嚢胞腎患者にCCB(アムロジピン、25名)かARB(カンデサルタン、24名)で治療し、3年間観察した。はじめ開始時のデーターは両群で差がなかった。3年間の間にクレアチニンが2倍になったのは、CCBで6名、ARBで1名でこの差は95%以上の確率で有意であった。血清クレアチニンは24か月目と36か月目においてCCBの方がARBより高くなっており、36か月目までのクレアチニンクリアランスの低下はARBの方が少なかった(-20.9±13.1対-4.8±13.8 ml/min, P<0.01)。尿中アルブミン排出もARBで少なかった。多発性嚢胞腎患者の降圧剤にはCCBよりARBが良いと考えられた。

「日本における多発性嚢胞腎患者の遺伝子変異のタイプについて」(厚生労働省進行性腎障害調査研究班の研究)

Michiko Mizoguchi, Takashi Tamaura, Akihiko Yamaki, Eiji Higashihara, Yoshiko Shimizu. Genotypes of autosomal dominant polycystic kidney disease in Japanese. J Hum Genet. 47: 51- 54, 2002

要約

21家系96人の患者について遺伝子の連鎖解析を行い、17家系(81%)がPKD1に連鎖し、2家系(10%)がPKD2に連鎖していた。残り2家系は判定が出来なかった。またPKD2に連鎖した家系において、症状が軽度であることは認められなかった。

欧米では85%がPKD1遺伝子の、15%がPKD2遺伝子異常で発症すると報告されているが、日本人においてもPKD1とPKD2の頻度は、諸外国と変わりないことが示された。

「PKD1遺伝子をノックアウトしたマウスに対するピオグリタゾンの改善効果」(主として東京大学泌尿器科で行った研究)

Satoru Muto, Atsu Aiba, Yuichirou Saito, Kazuki Nakao, Kenji Nakamura, Kyoichi Tomita, Tadaichi Kitamura, Masahiko Kurabayashi, Ryozo Nagai, Eiji Higashihara, Peter C. Harris, Motoya Katsuki, Shigeo Horie. Pioglitazone improves the phenotype and molecular defects of a targeted Pkd1 mutant. Hum Mol Genet. 11: 1731- 1742, 2002

要約

PKD1遺伝子を2本ともノックアウトすると胎児は全身浮腫、心臓奇形、腎臓の嚢胞で生まれてこない。腎臓・心臓におけるβカテニンと心臓におけるc-MYC蛋白レベルは減少するなど種々の蛋白異常が認められる。母体にピオグリタゾンを投与すれば、これらの蛋白異常は緩和される。PKD1遺伝子を1本ノックアウトした成獣のマウスにピオグリタゾンを長期投与すると血管内皮細胞の機能を改善した。多発性嚢胞腎の治療にピオグリタゾンは有益である可能性を示唆した。

「日本における多発性嚢胞腎患者のPKD1遺伝子変異について;1家系に見いだされた一側遺伝子対の変異」(主として杏林大学保健学部での研究)

Michiko Mizoguchi, Takashi Tamaura, Akihiko Yamaki, Eiji Higashihara, Yoshiko Shimizu. Mutations of the PKD1 gene among Japanese autosomal dominant polycystic kidney disease patients, including one heterozygous mutation identified in members of the same family. J Hum Genet. 46: 511- 517, 2001

要約

PKD1遺伝子異常の内容を調べた初期の研究結果。

「日本における多発性嚢胞腎の頻度と腎臓機能の予後」(厚生労働省進行性腎障害調査研究班の研究)

Eiji Higashihara, Kikuo Nutahara, Masayo Kojima, Akiko Tamakoshi, Ohno Yoshiyuki, Hideto Sakai, Kiyoshi Kurokawa. Prevalence and Renal Prognosis of Diagnosed Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease in Japan. Nephron. 80: 421-427, 1998.

要約

本邦における病院を受診しているADPKD患者を対象とした疫学調査。1994年12月に病院を受診したADPKD患者数は14,598人(うち透析患者4,594人)で、人口10万人中117人であった。年齢階層別に見ると55-59歳で罹患率は最多になり、10万人中261人となった。また65-69歳で49%が終末期腎不全に至ることが明らかになった。

この報告以前には、多発性嚢胞腎は殆どが腎不全になると思われており、そのように教科書にも記載されていた。しかし、70歳で約50%が終末期腎不全になることを世界に先駆けて発表した。また病院受診患者数調査を基に、罹患率を推計した論文で、人口約5000人に1人であることを示し、多発性嚢胞腎に対する治験薬がオーファン指定を受けられる根拠となった。この罹患率については、病院での死亡患者数から推定した罹患率1000人に1人とは乖離がある。

「PKD1遺伝子近傍に存在する2つのマイクロサテライトマーカーの対立遺伝子頻度から見た民族的違い」(主として東京大学輸血部の仕事)

Huiru Wang, Shoji Kuwata, Takeo Juji, Masami Yanagisawa, Katsushi Tokunaga, Shigeo Horie, Eiji Higashihara, Kiyoshi Kurokawa, Hiroshi Yoshikura, Yoichi Shibata. Ethnic Differences in Allele Frequencies of Two Microsatellite Markers Closely Linked to the Locus for Polycystic Kidney Disease 1 (PKD1). Hum Heredity. 45: 84-89、1995.

要約

白人と日本人との間で、このサテライトマーカーの対立遺伝子の頻度に差があった。このマーカーを用いて多発性嚢胞腎の遺伝子解析する場合には民族的な頻度に差があるので注意をする必要がある。

「日本人多発性嚢胞腎患者での遺伝子研究」(東京大学泌尿器科での研究)

Eiji Higashihara, Shigo Horie. Genetic study of ADPKD in Japan. Kidney Int. 47: 729,1995.

要約

日本人のPKD1とPKD2遺伝子頻度について調査した初期の研究結果。

「嚢胞形成に対する肝細胞成長因子の関与」(東京大学泌尿器科での研究)

Shigo Horie, Eiji Higashihara, Kikuo Nutahara, Yasuyo Mikami, Akiyuki Okubo, Munehide Kano, Kazuki Kawabe. Mediation of renal cyst formation by hepatocyte growth factor. LANCET 344: 789-791, 1994.

要約

HGF(肝細胞成長因子)が多発性嚢胞腎に関与している可能性を示唆した。嚢胞穿刺液を分析した結果、ナトリウム濃度から推測する近位尿細管由来の嚢胞ではHGFが高く、遠位尿細管由来の嚢胞ではcyclic-AMPが高値であった。また嚢胞壁中にはHCGとMetのmRNAが多く発現し、HCGが嚢胞形成に関与していることが示された。

「多発性嚢胞腎の嚢胞を穿刺して嚢胞容積を減少させた場合の腎機能に及ぼす影響」(東京大学泌尿器科での研究)

Eiji Higashihara, Kikuo Nutahara, Shigeru Minowada, Yukio Homma, Yoshio Aso. Percutaneous reduction of cyst volume of polycystic kidney disease:Effects on renal function. J Urol. 147: 1482-1484, 1992

要約

10人の多発性嚢胞腎患者の嚢胞を超音波ガイド下に穿刺吸引し、468±343mlの液を吸引し、前後に腎機能をクレアチニンクリアランス、イヌリンクリアランス、DMSA uptakeで腎機能を評価したが、前後で有意な変化を認めなかった。嚢胞穿刺しても、腎機能改善に寄与しないと考えられた。

「多発性嚢胞腎の臨床側面」(厚生労働省進行性腎障害調査研究班の研究)

Eiji Higashihara, Yoshio Aso, Jun Shimazaki, Haruo Ito, Kenkichi Koiso, Osamu Sakai. Clinical aspects of polycystic kidney disease. J Urol. 147: 329-332, 1992.

要約

316人の多発性嚢胞腎患者の臨床的側面を調査。加齢と共に腎機能は低下する。初診理由は血尿(31%)、腰部・背部痛(29%)、家系に患者がいるから(11%)、易疲労感(9%)、腹部腫瘤(8%)、発熱(7%)、浮腫(6%)、頭痛(5%)であった。調査した患者の男156人中16人(10%)、女142人中9人(6%)に頭蓋内出血の既往があった。肉眼的血尿を経験している割合は男43%女35%、腰背部痛は男41%女44%に認められた。

「嚢胞性腎疾患の腎機能」(東京大学泌尿器科での研究)

Eiji Higashihara, Kikuo Nutahara, Kiichiro Tago, Akira Ueno, Tadao Niijima. Renal function studies in cystic renal disease. Jpn J Nephrol. 23:1021-1026, 1981.

要約

正常健常人(6名)、多発性嚢胞腎患者(11名)、髄質海綿腎患者(11名)両側腎結石患者(10名)の腎機能について調べたもの。多発性嚢胞腎患者では糸球体濾過率が50ml/min以下になると、尿毒性腎性酸血症が出現する。

著書

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